Thérapie génique des dystrophies rétiniennes

Les dégénérescences rétiniennes héréditaires constituent un groupe hétérogène de maladies affectant 1/2000 naissances à travers le monde. Ces affections sont responsables de cécité qui reste encore incurable aujourd’hui. Elles sont dues à des mutations génétiques dans au moins 200 gènes exprimés dans les photorécepteurs ou l’épithélium pigmentaire rétinien. La rétinite pigmentaire et la maladie de Stargardt (STGD1) sont les dystrophies rétiniennes héréditaires les plus fréquentes.

Pendant les trois dernières décennies, l’identification de mutations génétiques responsables de dégénérescences rétiniennes a permis le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur la thérapie génique. Afin d’assurer le transfert de gènes, les vecteurs viraux recombinants dérivés des virus associés aux adénovirus (AAVr) se sont avérés des vecteurs de choix grâce à leur capacité de cibler efficacement les différents types cellulaires de la rétine. De plus, les AAVr se sont avérés sûrs, peu immunogènes tout en permettant une expression de gène à long terme après une administration unique dans l’oeil. En effet, les résultats de la phase I/II des essais cliniques de thérapie génique à l’aide d’AAVr pour le traitement de l’amaurose congénitale de Leber de type 2 (une forme de rétinite pigmentaire) constituent le premier rapport de l’addition du gène sûr et efficace chez les humains atteints de maladies dégénératives graves.

Depuis ses débuts il y a 15 ans, l’équipe « Thérapie génique des dystrophies rétiniennes » a accumulé une expérience solide dans le domaine de la thérapie génique translationnelle des dystrophies rétiniennes héréditaires. Le groupe a notamment obtenu la preuve de concept préclinique du transfert de gène à l’aide d’AAVr dans des modèles canins de déficience en RPE65 et de dystrophies rétiniennes liées à l’absence de PDE6b (dégénérescence bâtonnets-cônes) et RPGRIP (dégénérescence cônes-bâtonnets). Par ailleurs, et en collaboration avec le service d’ophtalmologie du CHU de Nantes, le groupe a été le premier à développer un AAVr de sérotype 4 pour le traitement de la déficience en RPE65 et a ainsi participé au succès d’un essai clinique de phase I/II pour l’amaurose congénitale de Leber.

Le groupe développe actuellement de nouvelles approches de thérapie génique pour le traitement de la rétinite pigmentaire et la maladie de Stargardt. Par ailleurs, l’équipe a également pour objectif de développer de nouveaux modèles animaux plus pertinents, qui mimeraient mieux les atteintes observées chez l’Homme, afin d’étudier les mécanismes pathologiques de ces affections et de tester les approches thérapeutiques développées.

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Liste des membres de l’équipe : image.php

Carolina Isiegas (VMD, PhD, Chef d’équipe )
Virginie Pichard (PhD)
Kizito-Tshitoko Tshilenge (Doctorant)
Baptiste Ameline (Doctorant)
Alexandra Mendes-Madeira (Technicien)
Nathalie Provost (Technicien)
Lyse Libeau (Orthoptiste)
Guylène Le Meur (PhD, chef de clinique)
Michel Weber (Professeur)