Thérapie génique des maladies neuromusculaires

La Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD) est la plus fréquente des maladies neuromusculaires chez les enfants. Elle touche environ un garçon sur 3500 à 5000 naissances. Elle est due à des mutations dans le gène de la dystrophine qui correspond à une protéine jouant un rôle majeur dans la fonction et l’intégrité de la fibre musculaire. Elle est caractérisée par des déficits musculaires généraux, progressifs, irréversibles et graves. La perte de la marche intervient généralement entre 10 et 13 ans et l’assistance respiratoire devient nécessaire à partir de l’adolescence. L’atteinte du muscle cardiaque met également en jeu le pronostic vital.

Parmi les stratégies thérapeutiques envisagées, le saut d’exon est particulièrement prometteur. Cette approche a pour objectif de supprimer la partie du gène portant la mutation et de permettre à la cellule de fabriquer une protéine dystrophine plus courte mais fonctionnelle (quasi-dystrophine). Cela peut être réalisé en apportant dans la cellule musculaire malade une petite séquence d’ADN spécifique de la partie à supprimer dans le gène dystrophine. Un moyen pour apporter cette petite séquence d’ADN dans les muscles du malade est d’utilisé un vecteur viral recombinant dérivé du virus adéno-associé (rAAV) portant un petit transgène appelé « U7 ». Depuis fin 2009, notre équipe s’est engagée dans le réseau AFM « DMD/U7 » en collaboration avec le laboratoire Généthon (Evry), l’Institut de Myologie (Paris), et d’autres équipes d’Atlantic Gene Therapies (INRA UMR 703 et ONIRIS) à Nantes. L’ambition de ce vaste réseau, regroupant près d’une centaine d’experts de toutes les disciplines, est de débuter un essai clinique chez des patients atteints de DMD. L’objectif sera de traiter des membres entiers par injection locorégionale de vecteurs AAV-U7. Entre 2010 et 2012, l’efficacité de notre produit thérapeutique a pu être démontré dans un modèle gros animal de la DMD (le chien GRMD) et la dose thérapeutique a été déterminée. Les années 2013 et 2014 ont été consacrées aux études de toxicologie réglementaire visant à montrer l’innocuité du traitement. Nous souhaitons soumettre en 2015 une demande d’essai clinique aux agences réglementaires.

En parallèle de l’approche « saut d’exon », nous évaluons également depuis peu un autre protocole thérapeutique basé sur l’utilisation d’un vecteur rAAV capable cette fois-ci de transférer dans les cellules musculaires un gène « micro-dystrophine », qui serait capable de traiter les patients quelque soit la nature de leur anomalie génétique. La biosécurité et l’efficacité de ce traitement dans un membre ont déjà été démontrées chez le chien GRMD après injection locorégionale. L’étape suivante est d’appliquer ce traitement au corps entier, après injection systémique, pour réussir à traiter l’ensemble des muscles du corps mais aussi le cœur et le diaphragme.

Au sein de ces projets collaboratifs, notre équipe est en charge de toute la coordination des expérimentations précliniques liées au projet et de l’étude de la pharmacologie du vecteur (dissémination, biodistribution, expression) après son injection dans un organisme.

 

Liste des membres de l’équipe :  dmd

 

Caroline Le Guiner, PhD – caroline.le-guiner@univ-nantes.fr

Claire Domenger, étudiante en thèse

Virginie François, ingénieur

Marine Allais, ingénieur