Transfert de gène dans le système nerveux central et thérapie génique des maladies neurodégénératives d’origine génétique

Nous avons montré que l’injection intracérébrale d’un transgène thérapeutique chez le chien malade ou le primate non humain permettait de traiter efficacement l’atteinte nerveuse de deux maladies de surcharges lysosomiales neurodégénératives : la mucopolysacharidose de type I et IIIB, et la leucodystrophie métachromatique. Ces travaux ont conduit en 2013 à la mise en place d’un essai clinique de phase I/II pour le traitement de la leucodystrophie métachromatique par l’équipe du Professeur P. Aubourg (Service de neuropédiatrie et Centre de référence des leucodystrophies, Hôpital Bicêtre, Kremlin-Bicêtre). Cette stratégie est cependant limitée i) par son mode invasif, ii) la diffusion du transgène à proximité du site d’injection et iii) le fait que cette voie d’injection ne permet pas de cibler la moelle épinière et le cervelet nécessitant de multiples injections pour une correction globale du système nerveux central.

Aujourd’hui, notre objectif est de développer et d’optimiser d’autres méthodes d’administration de vecteurs dérivés de l’Adeno-associated virus (ou AAV), peu ou pas invasives et de diffusion étendue pour le traitement des maladies neurodégénératives d’origine génétique telle que la glycogénose de type II (ou maladie de Pompe – maladie de surcharge lysosomiale affectant le système nerveux central) et les maladies du motoneurone.

Actuellement, aucun traitement efficace n’est disponible pour traiter les manifestations neurologiques de ces maladies qui conduisent à la perte d’autonomie des patients puis à leur mort. La thérapie génique fait partie des orientations thérapeutiques crédibles.

L’originalité de notre recherche est d’être développée en parallèle dans des modèles murins et chez le primate non humain permettant le transfert des résultats obtenus chez la souris avec le gène thérapeutique directement au primate pour accélérer son application clinique.

Liste des principaux axes de recherche :

1. Evaluation de nouveaux vecteurs AAV et voies d’administration pour le transfert de gène dans le système nerveux central chez l’animal de grande taille.

2. Développement de stratégies thérapeutiques innovantes (thérapie génique intrathécale et thérapie génique ex-vivo) pour lutter contre la maladie de Pompe (glycogénose de type II) dans le modèle murin de la maladie et chez le primate non humain.

3. Etude préclinique de la thérapie génique de l’amyotrophie spinale dans un modèle murin de la maladie.

 

 

Liste des membres impliqués dans ce programme :

Mireille Ledevin (technicienne de recherche)

Johan Deniaud (assistant-ingénieur)

Laurence Dubreil (ingénieure)

Karim Bey (doctorant)

Prathap Kothapalli (doctorant)

Lydie Lagalice (doctorante)

Carine Ciron (post-doctorante)

Marie-Anne Colle (Professeur, DVM, diplECVP)